Kuva: Moritz Kosinsky / Wikipedia.
Hän aloitti poliittisen uransa jo nuorisopolitiikassa Suomen Nuoriso-keskuksen varsinaisena jäsenenä ja tuli pian Pohjoismaiden nuorisokeskuksen pääsihteeriksi. Vuonna 1987 hänet valittiin Nuoriso-keskuksen presidentiksi. Tämän kannan voidaan nähdä ennustavan korkeita poliittisia vastuita Suomen politiikassa.
Vuonna 1988 Rehn valittiin Helsingin kaupunginvaltuuston jäseneksi. Hän oli keskustapuolueen varapuheenjohtaja vuodesta 1988 vuoteen 1994, oltuaan sen nuorisoryhmän presidentti vuodesta 1987 lähtien. Valittuaan Suomen eduskuntaan vuonna 1991, Rehn johti Suomen valtuuskuntaa Euroopan neuvoston parlamentaariseen edustajakokoukseen ja oli erityinen Suomen pääministerin Esko Ahon neuvonantaja vuosina 1992-1993. Hän lähti Suomen parlamentista vuonna 1995 tullakseen liberaaliryhmään kuuluneeksi parlamentin jäseneksi. Häntä ei kuitenkaan valittu uudelleen vuoden 1996 vaaleissa.
Hän oli lyhytaikaisesti Veikkausliigain puheenjohtajana vuosina 1996-1997. Vuosina 1998-2002 Rehn toimi Erdi Liikasen, Suomen edustajan Prodin komissiossa, toimistossa. Rehn onnistuu myöhemmin Liikanenilla yrittäjyydestä ja tietoyhteiskunnasta vastaavana komissaarina. Vuonna 2002 hän lähti Eurooppa-politiikasta Helsingin yliopistoon, jossa hän johti Eurooppa-opintojen keskusta. Vuonna 2003 hänestä tuli pääministerin neuvonantaja talouspoliittisena tehtävänä, joka hänellä oli seuraavan vuoden nimitykseen Euroopan komissiossa.
Talousministeri, 2015–2016
Vuonna 2015 Rehn valittiin Suomen parlamentin vaaleissa 6 837 äänellä. Hänen toimikautensa Euroopan parlamentissa päättyi 27. huhtikuuta, kun Rehn hyväksyi virallisesti paikan Suomen parlamentissa. Rehn nimitettiin 29. toukokuuta 2015 Sipilän kabinetin talousministeriksi. Hän valvoi virkakautensa aikana maan syntymistä kolmen vuoden taantumasta vero- ja menoleikkausten yhdistelmän ansiosta. Hänellä oli myös avainrooli vakuuttaessaan ammattiliittoja sopimaan palkkaleikkauksista kilpailukyvyn palauttamiseksi.
Suomen Pankki, 2016 – läsnä
Rehn valittiin 14. lokakuuta 2016 Suomen Pankin hallitukseen. Hän vastaa tässä tehtävässä rahapolitiikan toteuttamisesta ja Suomen Pankin rahoitusvarojen sijoittamisesta. Hän vastaa myös pankin digitalisointiprosessista ja Finanssivalvonnan toiminnasta, jossa hän toimii hallituksen puheenjohtajana. Hän jatkoi ministerinä ja kansanedustajana vuoden 2016 loppuun.
Christine Lagarden erottua Kansainvälisen valuuttarahaston (IMF) toimitusjohtajaksi vuonna 2019, Rehn oli yksi ehdokkaista, joita Euroopan hallitukset pitivät mahdollisena seuraajana; hän peruutti ehdokkaansa pian sen jälkeen ja virka meni sen sijaan Kristalina Georgievalle.
Euroopan parlamentin jäsen, 2014–2015
Rehn oli ehdokas vuoden 2014 vaaleissa ja valittiin parlamentin jäseneksi. Euroopan parlamentissa hänet valittiin yhdeksi parlamentin 14 varapuhemiehestä.